Avancerad genteknik ger exakta svar på svåra frågor

Sofia Thunström kan ibland bli förvånad i sitt jobb. Som specialistläkare i Klinisk genetik och medicinskt processansvarig läkare inom området sällsynta sjukdomar är hennes uppdrag att ställa diagnos på barn och vuxna där man misstänker en bakomliggande genetisk sjukdom. Ofta handlar det om de fall där undersökningar av olika organ, till exempel med röntgen och ultraljud, inte givit något klart svar. Sofia Thunström kallas då in som konsult, exempelvis till en neonatalavdelning på Drottning Silvias barn och ungdomssjukhus.

Hon liknar sitt jobb vid att lägga pussel. Hon går igenom alla journalhandlingar, träffar barnet, bedömer symtom och tar reda på om det finns ärftliga sjukdomar i släkten för att skapa sig en bild.

”En väldig tillfredsställelse när jag träffat rätt”

Ett kraftfullt verktyg hon numera förfogar över för att ställa diagnos – och även kunna bedöma upprepningsrisken i familjen – är den genetiska analysen. Ny teknik gör det möjligt att screena patientens hela arvsmassa för att upptäcka sjukdomar och mönster.

– Det finns flera tusen olika syndrom och genetiska sjukdomar. Som läkare kan vi inte ha alla i huvudet, jag har inte ens vetskap om vissa. När jag använder denna metod ihop med olika databaser kan jag hitta sjukdomar jag kanske inte misstänkt eller ens hört talas om. ”Oj, kan det vara det här? ” När jag sen går in och läser på mer så kan det i vissa fall vara klockrent. Det är en väldig tillfredställelse när jag träffat rätt, säger Sofia Thunström.

Lika ofta som hon blir förvånad kan hon ha en misstanke som hon vill ha konfirmerad via den genetiska analysen. Det är viktigt att det blir rätt när man arbetar med genetiska analyser, poängterar hon flera gånger under vårt samtal.

– Man får inte överdiagnosticera, alltså ställa en diagnos som personen inte har. En genetisk testning är ofta något man bara gör en gång i livet och en felaktig diagnos kan då följa med en livet ut med allt vad det innebär. Att tolka dessa analyser är komplext och svårt i många fall och vi måste vara ansvarsfulla så att vi inte gör mer skada än nytta i vår strävan att ställa diagnos.  

Hela arvsmassan kan läsas på ett dygn

Tidigare analyserade man en gen i taget, så kallad Sangersekvensering. Idag används NGS (Next Generation Sequencing) eller MPS (Massive Parallell Sequencing), för att kunna analysera alla gener. NGS är ett samlingsnamn för en teknik där man kan bestämma bassekvensen, det vill säga ordningsföljden av molekylerna som bygger upp DNA:t i arvsmassan, vid en enda sekvenseringssession.

– Ibland kan patienten uppvisa många symtom som är generella och förekommer vid många olika sjukdomstillstånd. Då blir då både dyrt och tar lång tid att analysera en gen åt gången. Med NGS görs analyserna parallellt, vilket betyder att man kan läsa hela arvsmassan på 20 000-25 000 gener på ett dygn. Det resulterar i betydligt snabbare svar och blir mer kostnadseffektivt, konstaterar Sofia Thunström.

Ett enda blodprov – sedan är det klart. Det låter lätt som en plätt.  I själva verket är det en väldigt avancerad labbprocess som ligger bakom. Från blodprovet utvinns DNA som sedan prepareras i olika steg. Med hjälp av stora instrument sekvenseras hela genomet, det vill säga att DNA:t läses av bas för bas. Själva ”körningen” går fort, den tar bara cirka ett dygn, men sedan behöver all data bearbetas bioinformatiskt och tolkas. Det tar olika lång tid beroende på frågeställning. Då kommer Sofia Thunströms och hennes kollegors specialistkompetens som kliniska genetiker in. De gör manuella bedömningar, ihop med sjukhusgenetiker, som gör den tekniska bedömningen.

Man kan välja att analysera enstaka gener, paneler (ett urval av i förväg bestämda gener) eller screena brett och titta på ”allt”. Eftersom det genereras enormt mycket data kan inte arbetet göras helt manuellt.  Datorer filtrerar datan för att få bort normalvarianter och artefakter (missvisande mätvärden på grund av till exempel fel i utrustning, yttre påverkan).  utan att för den skull missa de varianter som kan vara sjukdomsorsakande.

– För att få en känsla för proportionerna kan nämnas att det till exempel vid en helgenomanalys genereras cirka fem miljoner genetiska varianter. Dessa filtreras bioinformatiskt ner till cirka 20 varianter per patient och det är dessa vi sedan behöver bedöma manuellt.  

Föräldrarna erbjuds genetisk vägledning

Tolkning av varianterna genomförs utifrån patientens symtombild, nedärvningsmönster, proteinförändring etcetera. Sofia Thunström och hennes kollegor som arbetar med detta får listor och bedömer variant för variant enligt en internationell skala klass 1-5, där 1 är benign/godartad och 5 patogen/sjuklig.

– 1 och 5 är inte så svåra att fastställa, det är de oklara varianterna däremellan, främst klass 3, som tar mycket tid i anspråk, förklarar Sofia Thunström.

Nästa steg är att träffa familjen för genetisk vägledning där läkaren berättar vad man hittat, vilken sjukdom/syndrom det rör sig om, vilken eventuell behandling eller behov av kontroller som finns, nedärvningsmönster, återupprepningsrisk och så vidare. Det är viktig kunskap för föräldrarna om de till exempel planerar ett syskon till barnet.

– En säkerställd diagnos innebär förutom att själva utredningen med alla olika undersökningar för att ställa diagnos kan avslutas, också att patenten kan få tillgång till patientföreningar och ta del av forskning kopplat till sjukdomen, säger Sofia Thunström och fortsätter:

– Även om föräldrarna kan bli ledsna om prognosen inte är så bra för barnets sjukdom är det ofta skönt att få en förklaring. De här barnen har många gånger utretts under en längre tid, föräldrarna kan ha gått med skuldkänslor för att det är något de själva skulle kunna ha orsakat. Nu kan de få en förklaring, i många fall är det en slump att denna förändring i arvsmassan skett.

Lång kö för genetiska analyser

Sådana här analyser görs dagligen på Sahlgrenska Universitetssjukhuset och kön är lång för att få hjälp med analyser. För att en undersökning av det här slaget ska göras krävs det dock antingen att patienten har symtom själv eller att det finns en känd ärftlig sjukdom i släkten.

– Vi gör inte några generella screeningar för att leta efter sjukdomar hos friska individer. Alla DNA-förändringar man hittar måste tolkas i ett sammanhang för att kunna bedöma om de är sjukdomsorsakande eller inte.

De sjukdomar som kan upptäckas hos de patienter Sofia Thunström och hennes kollegor undersöker kan exempelvis vara neurologiska, hjärtsjukdomar, syndrom (organmissbildningar ofta i kombination med intellektuell funktionsnedsättning), skelettdysplasier och cancerssyndrom.

Så det är inte fusk i läkekonsten att använda sig av sådan här teknik för att ställa diagnos?

Sofia Thunström slår ifrån sig. Teknik står under ständig utveckling, till nytta för patienten.

– Det är ungefär som förr i tiden då det inte fanns MR-kameror eller datortomografi. Då fick neurologen gissa var i hjärnan skadan var belägen utifrån symtomen. Sen kom tekniken och det är väl idag ingen som anser att det är fusk?

Att genetiska analyser har revolutionerat medicinen kan Sofia Thunström skriva under på. Förr i tiden kunde man slå i böcker och i bästa fall finna vad man letade efter. Nu går det snabbare och är säkrare att få sina misstankar bekräftade  – eller bli överraskad när ens tes kommer på skam.